신숙주는 본관이 고령군(高靈)이며, 자가 범옹(泛翁), 호는 희현당(希賢堂) 또는 보한재(保閑齋)라고 하였다. 그가 태어난 15세기는 조선이 건국되어 각종 제도의 정비가 이루어지고 있던 시점이었다. 한편으로는 명나라와 여진, 일본 등과의 대외관계도 복잡한 양상으로 전개되고 있었다.

신숙주는 1417년(태종 17), 집현전 학자를 거쳐 훗날 공조참판에 이른 신장(申檣)의 셋째 아들로 태어났다. 신숙주의 증조부는 고려 말에 간의대부를 역임하고 글씨로 유명하였던 신덕린(申德麟)이고, 조부는 세종대 공조참의를 지냈던 신포시(申包翅)였다. 신숙주의 가문은 고려말부터 꾸준히 관원을 배출하기 하였지만 당대 명문가문의 반열에 오를 정도의 가문은 아니었고, 신숙주의 정치적 성공과 함께 가문 역시 명문가로 발돋움하게 되었다.

신숙주에게는 두 명의 형과 두 명의 동생이 있었는데, 큰 형인 신맹주(申孟舟)는 벼슬에 오른 기록이 남아있지 않으며, 둘째 형인 신중주(申仲舟)는 내자시판관과 군수를 역임하였다. 두 동생인 신송주(申松舟)와 신말주(申末舟)는 문과에 급제하였으며 각각 사헌부 장령직과 전라도수군절도사의 관직을 역임하였다. 신중주, 신송주, 신말주는 세조 즉위 이후 신숙주의 덕으로 원종공신에 녹훈되기도 하였으나 고위직까지 진출하지는 못하였다.

한편 신숙주의 처는 무송 윤씨인 윤경연(尹景淵)의 딸이었는데, 윤경연은 고려말 강직한 언론으로 사대부들 사이에서 이름이 높았던 윤소종(尹紹宗)의 손자이자, 신장과 더불어 집현전 학사를 역임하고 문장으로 이름이 높았던 윤회(尹淮)의 아들이었다. 윤경연의 아들 중에는 윤자운(尹子雲)이 높은 관직을 역임하였는데, 신숙주와 함께 계유정난에 참여하여 공신에 책봉되고 이후 영의정에까지 올랐다.

신숙주의 성장 과정이나 교유관계, 사승관계 등에 대해서는 특별히 남아있는 기록이 없다. 어려서부터 매우 총명하였다는 정도만 전하고 있다. 그는 1438년(세종 20)에 진사시 초시와 복시에서 모두 장원을 차지하였고, 곧바로 생원시에도 응시하여 합격하였다. 그리고 이듬해인 1439년(세종 21) 국왕 친시 문과에서 3등으로 합격하면서 관직생활을 시작하였다.

처음 제수받은 관직은 전농시직장이었는데, 2년 후인 1441년(세종23)에는 집현전부수찬으로 임명되었다. 집현전은 국가의 제반 제도 정비 및 학술 연구를 전담하기 위한 기구로서, 세종(世宗)이 특별히 설치한 곳이었다. 때문에 집현전 관원은 당대 가장 뛰어난 엘리트들로 채워지고, 관원들에 대한 대우도 파격적이었다. 당시 25살에 불과하던 신숙주가 집현전 관원이 된 것은 그만큼 국왕의 신임과 기대가 컸다는 것을 보여준다. 신숙주는 집현전에서 이후 정치적으로 또 학술적으로도 깊은 인연을 맺게 되는 당대 최고 인재들과 교유하게 되었는데, 성삼문(成三問), 이개(李塏), 박팽년(朴彭年), 하위지(河緯地), 이석형(李石亨), 정인지(鄭麟趾), 최항(崔恒), 강희안(姜希顔) 등이 그들이다. 1447년(세종 29)에는 기존 관원들을 대상으로 치른 문과 중시 시험에서 4등으로 합격하여 집현전응교로 승진하였다. 이후 신숙주는 사헌부의 장령과 집의, 집현전직제학 등 주요한 요직을 차례로 역임하였다.

집현전 학자로 재직하던 시절 신숙주의 가장 큰 업적은 훈민정음(訓民正音)의 창제에 참가한 것이었다. 특히 그는 훈민정음을 창제하는 과정에서 성삼문과 함께 당시 요동으로 유배를 와 있던 명나라의 학자인 황찬(黃瓚)에게 열 차례 이상 찾아가 자문을 구하였는데, 당시 황찬은 신숙주의 이해력이 비상함을 높이 평가하였다. 세종의 관심과 신숙주를 비롯한 집현전 학자들의 노력은 1446년(세종 28) 훈민정음을 반포하는데 이르러 그 결실을 맺게 되었다. 훈민정음은 세계에서 유일하게 그 작성연대와 작성자를 알 수 있는 문자이다.

또한 훈민정음 제작 과정에서 축적된 언어학적 기반을 바탕으로 『동국정운(東國正韻)』 이란 음운서를 1447년(세종 29년) 간행하였다. 신숙주는 『동국정운』을 편찬하는 과정에서 주요한 역할을 담당하였고, 이 책의 서문을 짓기도 하였다. 『동국정운』은 우리나라에서 발간된 최초의 음운서로서 역사적인 가치뿐만 아니라 언어학적인 자료로서도 매우 중요한 성과이다.

이와 더불어 신숙주는 중국의 음운서인 『홍무정운(洪武正韻)』을 번역하는 작업에도 참여하였는데, 이 작업은 세종 사후 1455년(단종 3년) 결실을 보게 되었다. 본래 『홍무정운』은 명나라의 음운서였는데, 이에 앞서 훈민정음과 『동국정운』을 만드는 과정에서 축적된 언어학적 이해를 바탕으로 중국음을 우리말로 정확히 표기하기 위한 노력에 일환으로 번역을 시도한 것이었다.

한편 신숙주는 1442년(세종 24)에는 서장관의 신분으로 일본에 사신을 다녀오게 되었다. 이때 일본으로 사행을 간 경험을 바탕으로 저술한 책이 『해동제국기(海東諸國記)』이다. 『해동제국기』는 15세기 일본과 유구(현재의 오키나와)에 대한 가장 체계적인 설명을 담은 것이었다. 이 책에는 당시 일본 국내 막부 및 각 지방의 유력한 영주들에 대한 설명이 있고, 그들과 조선의 통교 내역을 소개하고 있다. 또한 막부 및 영주들이 조선에 사신을 보내 올 경우 이들 사신에 대한 접대 규정까지 모두 망라하고 있다. 『해동제국기』는 본래 세종대 처음 발행되었던 것 같으나 이후 몇 차례 수정과 보충이 이루어진 것으로 보인다. 현재 전하는 『해동제국기』에는 성종 4년에 신숙주가 직접 작성한 서문이 붙어있다.

비단 저술 뿐 아니라, 신숙주는 이때의 사행 경험을 바탕으로 성종대 초반까지 대일외교에 대한 전문가로서 대일본 외교 현안에 대한 국책 결정에 깊숙이 간여하였다. 1452년(단종 즉위년)에는 당시 수양대군이었던 세조와 함께 명나라에 다녀오기도 하였다. 이 사행을 준비하던 수양대군은 의도적으로 신숙주의 의중을 떠 본 이후 본인과 함께 사행을 다녀올 것을 권유하였다. 이 사행의 여정에서 두 사람은 두터운 친분을 쌓게 되었으며 사행 이후의 정국에 대해서도 의논했던 것으로 생각된다. 이때부터 신숙주는 세조의 두터운 신임을 얻게 되었고, 이러한 신임은 세조가 사망할 때까지 변하지 않았다.

사행을 다녀온 이듬해인 1453년에는 국왕의 비서실 격인 승정원의 동부승지로 임명되었고, 같은해 우부승지, 좌부승지로 승진되었다. 승정원 승지는 정 3품에 해당하는 고위직이었는데, 당시 신숙주의 나이는 겨우 38세였다.

1453년(단종 원년) 계유정난이 발생하자 정난 2등 공신에 책봉되었으며, 승정원도승지로 임명되었다. 당시 정난공신에 봉해진 이들은 이후 여러 차례 다시 공신에 책봉되면서 15세기 후반 정국에서 중요한 역할을 담당하였다. 이들 세력이 소위 ‘훈구세력’으로 이후 16세기부터 정계에 등장하는 사림 세력과 대립하며 몇 차례의 사화를 빚어내기도 하였다. 신숙주 역시 이때 함께 정난공신에 봉해진 이들과 정치적 제휴관계를 유지하였고, 자식 대에는 빈번하게 혼인관계를 맺기도 하였다.

1455년(세조 원년) 수양대군이 즉위하자 다시 좌익공신으로 책봉되었고 예문관 대제학에 올랐으며, 고령군(高靈君)에 봉해졌다. 아울러 단종이 선양하여 세조가 즉위하게 된 사실을 명나라에 알리는 사신으로 선발되어 다시금 중국에 다녀왔다. 당시 조선의 황제는 명나라로부터 고명(誥命)을 받아야 정당한 군주가 될 수 있었다. 따라서 단종의 선위와 세조 즉위를 명나라가 의심스럽게 받아들인다면 자칫 세조의 왕위를 인정받는데 상당한 장애가 될 수 있었다. 따라서 이러한 왕위교체를 명나라에 잘 설득할 수 있는 믿을만한 인물을 사신으로 보낼 필요가 있었는데, 그 중요한 임무를 신숙주가 맡았다. 한편으로 신숙주와 함께 권람(權覽)도 사은사(謝恩使)로 동행하여 명에 입조하였다

한편 이해 수양대군의 왕위 찬탈에 불만을 품고 단종의 복위를 획책한 성삼문, 하위지, 이개 등의 계획이 사전에 발각되면서 처형된 사육신(死六臣) 사건이 일어났다. 사육신 사건으로 인하여 신숙주와 더불어 집현전에서 교유했던 학사들 상당수가 처형당하거나 옥중에서 사망하였다. 이들의 죽음은 신숙주의 승승장구와 비견되어 시간이 흐를수록 충신으로 부각되었고, 그 반대로 신숙주를 ‘배신자’, ‘변절자’의 이미지로 기억하게 되는 계기가 되었다.

세조의 집권 이후 신숙주는 병조판서, 판중추원사, 판병조사 등의 고위직을 역임하였고, 의정부 우찬성과 좌찬성을 거쳐 1457년(세조 3년)에는 겨우 41세의 나이로 의정부 우의정에 올라 정승이 되었다. 2년 후인 1459년(세조 5년)에는 좌의정에 올랐다.

1460년(세조 6년)에는 강원도함길도 도체찰사에 임명되어 여진정벌에 나섰다. 태조 이성계(太祖 李成桂)가 조선을 건국할 때 그의 가병(家兵)으로 활약한 이들 중에는 상당수가 여진출신이었다. 따라서 조선과 여진의 관계도 매우 우호적이었으나, 이후 태종-세종대를 거치면서 차츰 변방에서 조선과 여진족의 충돌이 잦아지기 시작하였다. 그리하여 태종대 한 차례, 세종대 두 차례 이미 여진에 대한 정벌을 시도한 바 있었는데, 이때 다시 여진의 변방침입이 조정의 현안이 되었다.

당시 조정의 논의가 부분했으나 신숙주가 정벌을 강하게 주장하자 세조는 신숙주를 정벌의 책임자로 임명하였다. 신숙주는 여러 장수들과 길을 나누어 여진의 근거지를 급습하는 전술을 사용하여 약 430명의 여진인을 죽이고 900여 채의 집을 불태우고 소와 말1000마리를 사로잡는 전공을 올렸다. 세조는 작전의 진행 과정에서 모든 결단을 현장책임자인 신숙주에게 맡겨 신임을 보였으며, 신숙주는 문신임에도 불구하고 치밀한 작전으로 여진 정벌을 성공적으로 이끌었다. 이 정벌을 계기로 신숙주는 일본 뿐 아니라 여진 관계에 있어서도 외교 현안 결정에 주요하게 참여하게 되었다.

여진 정벌에서 돌아온 이후 1462년(세조 8년)에는 46세의 나이로 수상인 영의정부사에 올랐다. 이렇듯 승승장구하던 신숙주는 1467년(세조 13년) 이시애의 난(李施愛-亂)에 연루되었다는 혐의를 받고 한명회와 더불어 옥에 수감되었다. 당시 신숙주는 이시애의 난으로 인하여 둘째 아들인 신면을 잃었다. 따라서 신숙주가 난에 가담하지 않은 정황은 비교적 명확하였다. 결국 세조는 신숙주와 한명회를 며칠 내에 방면하여 다시 관직에 복직시켰다.

1468년(세조 14년)에는 죽음을 예감한 세조가 사후 국정을 맡길 원로대신을 원상(院相)으로 임명하여 어린 국왕을 보필할 것을 부탁하였다. 원상이란 국가의 원로급 대신들을 임명하여 돌아가면서 왕의 비서실인 승정원에 출근하여 업무를 처리하도록 한 것이었다. 때문에 원상은 연륜이나 경험 면에서 여타의 재상보다도 훨씬 우월한 이들이었다. 원상은 이후 성종대 초반에도 임명되었고, 이후 국왕 승계가 이루어질 때 사위한 왕이 나이가 어리다거나 할 경우 관례적으로 임명되었다.

당시 신숙주와 더불어 한명회(韓明澮), 구치관(具致寬), 박원형(朴元亨), 최항(崔恒), 홍윤성(洪允成), 조석문(曺錫文), 김국광(金國光), 김질(金礩)등과 더불어 원상에 임명되었는데, 이들 대부분이 계유정난과 세조 즉위부터 세조와 정치적 이해관계를 함께한 이들이었다.

1468년(예종 즉위년) 예종[조선](睿宗) 즉위 후 남이(南怡)의 반역 사건이 발생하였는데, 이 옥사를 처리한 공으로 익대공신으로 추대되었다.

다음해 예종이 후사 없이 승하하자 왕위계승의 문제가 불거졌다. 당시 대비였던 세조비 정현왕후가 이에 대한 대책을 묻자 신숙주가 이 사안은 신하들이 의논할 바가 아니며 대비의 뜻대로 신속히 처결해야 함을 주장하였다. 결국 대비의 결정으로 죽은 의경세자의 차남인 자산군을 국왕으로 추대하였는데, 이가 바로 성종이다. 성종이 즉위한 이후 신숙주는 왕위 승계에 공이 있음을 인정받아 좌리공신에 책봉되었고, 다시금 영의정에 올랐다.

성종은 즉위 당시 나이가 13세에 불과하였는데, 신숙주는 영의정으로서 대왕대비 및 다른 원상들과 더불어 안정된 정국 운영에 크게 기여하였다. 또한 신숙주는 국정 업무를 보는 틈틈이 국가의 다양한 편찬 작업에도 책임자로 활약하였는데, 1472년(성종 3년)에는 『세조실록』과 『예종실록』의 편찬을 지휘하기도 하였다.

한편 세조대부터 편찬 작업을 해왔던 『동국통감(東國通鑑)』의 편찬 작업도 신숙주가 책임자로 활약하였다. 기존까지 사대부들의 역사 연구는 주로 중국사를 대상으로 한 것이었는데, 세조는 자국사의 필요성을 절감하고 『동국통감』의 편찬을 신숙주를 비롯한 집현전 출신 관료들에게 명하였다. 이 작업은 세조와 예종을 거쳐 성종 초반에도 마무리 되지 못하고 있었다. 성종은 이 작업을 신숙주에게 마무리할 것을 지시하고 작업을 신숙주 사저에서 진행하도록 하였다. 그러나 신숙주 역시 『동국통감』의 완성을 보지 못한 체 눈을 감았고, 이 작업은 이후 서거정의 책임 하에 1484년(성종 15년) 최종 완성되었다.

또 신숙주는 국가 의례서 편찬에도 참여하였는데, 1475년(성종 6년) 간행된 『국조오례의(國朝五禮儀)』가 그 결과물이었다. 국가의례에 대한 정비는 세종대부터 본격적으로 추진되었는데, 이미 세종대 『오례의』가 간행된 바 있었고, 그 내용이 『세종실록』에 부록으로 실린 바 있었다. 이후 세조대를 거치면서 정비된 내용을 정리하여 다시금 『오례의』가 만들어졌는데, 그 책임을 신숙주가 맡아 간행하였다. 현재 전하는 『국조오례의』 에는 신숙주의 전문(箋文)이 남아 있는데, 신숙주 사망 몇 일 전에 작성된 것이었다. 신숙주는 죽기 직전까지도 편찬 사업에 힘을 기울였던 것이다.

신숙주는 1475년(성종 6년) 59세의 나이로 일생을 마쳤다. 시호는 문충(文忠)으로 정해졌고, 그의 무덤은 경기도 양주군(현재의 경기도 의정부시)에 조성되었다. 그는 약관의 나이로 조정에 출사하여 학술, 외교, 군사 등의 다양한 분야에서 뚜렷한 업적을 남겼다. 또한 문장과 글씨도 뛰어났다고 하였는데, 현재 전하는 〈몽유도원도〉의 찬문(贊文)을 통해 그의 필적을 확인할 수 있다.

신숙주의 문집으로는 『보한재집(保閑齋集)』이 전하고 있다. 『성종실록』에 실린 그의 졸기에 의하면 그의 사후 얼마 안가 『보한재집』 출간된 것으로 보이는데, 이후 조선후기 그의 7대 후손인 신속(申洬)이 1644년(인조 22년)에 다시금 출판하였고 그것이 현재까지 전하는 『보한재집』이다. 생전에 문장으로 이름 높았던 신숙주의 작품들을 수록한 귀중한 자료이다.

또 그는 젊은 시절 중국 사신이 조선에 올 때 중국 사신들과 함께 시를 지으며 교유한 바 있는데, 현존하는 『봉사조선창화시권』에는 신숙주가 성삼문, 정인지와 함께 명나라의 학자로 조선에 왔던 예겸과 주고받은 시문이 전하고 있다.

신숙주는 생전에는 세조로부터 ‘당태종에게는 위징이란 충신이 있다면 나에게는 신숙주가 있다’라는 평가를 들을 정도였고, 시호 또한 문충(文忠)으로 내려 받아 공이 많고 충성스러운 신하로 평가받았다. 오늘날 신숙주를 절의를 버린 기회주의자로 기억하게 된 것은 조선 후기 사육신 등이 충신으로 현창된 이후의 일이고, 거기에 더하여 각종 소설 및 영화, 드라마 등을 통해 그러한 이미지가 더욱 부각되기도 하였다.

신숙주는 모두 여덟 명의 아들을 두었다. 큰아들인 신주(申澍)는 일찍 죽었고, 차남인 신면(申㴐)은 관직이 함길도관찰사에 이르렀으나 이시애의 난의 와중에 피살되었다. 셋째인 신찬(申澯)은 황해도관찰사를 역임하였고, 넷째인 신정(申瀞)은 문과에 급제하고 이조참판을 지냈으며, 다섯째인 신준(申浚) 역시 문과에 급제하여 우참찬를 역임하였다. 신정과 신준은 성종 즉위과정에서 신숙주와 함께 좌리공신에 책봉되기도 하였고, 신준의 경우 이후 박원종(朴元宗) 등과 함께 중종반정(中宗反正)에 참여하여 정국 3등 공신에 책봉되기도 하였다. 여섯째인 신부(申溥)는 강원도관찰사를 지냈고, 일곱째 신형(申泂)은 문과에 급제하였고 삭령군수를 역임하였다. 막내인 신필(申泌)은 관력이 자세하지 않다.

신숙주의 손자들 중에도 고위 관직을 역임한 이들이 있었는데, 맏아들 신주의 아들인 신종호(申從濩)는 문과 장원 출신으로 관직이 예조참판에 이르렀다. 신면의 아들 신용개(申用漑)도 문과 급제 출신으로 중종대 관직이 좌의정에 이르렀다.