계비 강씨는 그가 낳은 왕자를 세자로 옹립하려 하였으므로, 태조는 논의하여 여덟째 아들인 방석을 세자로 정하였다. 정도전(鄭道傳), 남은(南誾)은 세자의 편에서 배다른 여러 왕자들을 시기하여 그들을 제거하려고 하였는데, 태조 7년에 왕이 병이 났다고 계략을 써서, 여러 왕자들을 궁중으로 불러들여 거사를 단행하려고 하였다. 그러나 계략을 알아챈 사람이 비밀리에 방원에게 알렸다. 이에 방원은 무사들을 이끌고 정도전, 남은 등을 습격하여 그들을 죽였다. 세자 방석과 그의 형 방번도 역시 살해당하였다. 이를 ‘정도전의 난’이라고 부른다.